Des microARNs sont transférés des cellules de l'épididyme vers les spermatozoïdes et contrôlent le développement précoce de l'embryon

 Thèmes : contrôle de l'expression des gènes, gamétogenèse, développement embryonnaire

Depuis des décennies, nous savons que les spermatozoïdes apportent principalement du matériel génétique à la descendance. Depuis quelques années, nous savons qu'ils apportent également leur centriole qui prend le contrôle des microtubules ovocytaires et aussi des protéines de signalisation tel PLCzeta qui induit une cascade aboutissant à l'activation de l'ovocyte. Des recherches encore plus récentes ont révélé de nouvelles contributions de l'hérédité paternelle : les microARN (miARN). Ce sont des petits ARN (22 nucléotides en général) non traduits qui sont capables de bloquer la traduction d’un ARNm en se fixant sur une séquence cible (sur son 3’UTR en général). 

Des études ont montré que les expériences d'un père, comme le stress ou l'alimentation, peuvent modifier la composition des miARN de ses spermatozoïdes. Cela, à son tour, peut affecter le phénotype de la descendance. Même en l'absence de facteurs de stress externes, les miARN spermatiques jouent un rôle crucial dans la régulation de l'expression génétique au cours des premiers stades du développement embryonnaire. 

L'épididyme joue un rôle essentiel dans la maturation des spermatozoïdes des mammifères qui y passent 5 à 10 jours selon les espèces considérées. 

Testicule humain adulte, et son épididyme. A : tête de l'épididyme, B : corps de l'épididyme, C : queue de l'épididyme, D: Vas deferens. Source : https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89pididyme#/media/Fichier:Epididymis-KDS.jpg

Des chercheurs américains ont publié récemment un article dans Cell Reports montrant qu'au moment de leur passage dans l'épididyme, les spermatozoïdes acquièrent un sous-ensemble de miARN essentiels. Et les auteurs démontrent bien que ces miARN ne sont pas produits par les spermatozoïdes eux-mêmes (il n'y a plus de transcription dans leur noyau à ce stade) mais sont produits par l'épithélium de l'épididyme et transférés aux spermatozoïdes. Pour ce faire, ils utilisent le système de knock-out conditionnel Cre-Lox qui permet d'inactiver la production de DGCR8, qui est nécessaire pour la maturation des miARN, soit dans les cellules germinales (donc les spermatozoïdes) soit dans les cellules de l'épithélium de l'épididyme. Les chercheurs ont ainsi pu faire la part entre les miARN produits par les spermatozoïdes eux-mêmes à des stades plus précoce de leur développement dans les tubes séminifères et les miARN produits par les cellules de l'épididyme. Beaucoup des miARN sont produits par les deux sources mais certains sont produits seulement par l'une ou l'autre. Dans le premier cas, les miARN produits dans l'épididyme permettent un ajustement quantitatif.

Le mécanisme de transfert d'une cellule à l'autre implique très probablement des exosomes secrétés par les cellules épithéliales de l'épididyme et récupérés par les spermatozoïdes. On sait par l'étude d'autres systèmes cellulaires que des exosomes sont capables de transporter des miARN d'une cellule à l'autre. Les chercheurs démontrent dans l'article que le profil des miARN des spermatozoïdes ayant traversé un épididyme déficient en miARN peut être sauvé par une exposition à des exosomes produits par un épididyme normal.

Transfert de miARN d'une cellule à l'autre par des exosomes. Les exosomes sont issus de la voie endocytique qui commence par la formation de l'endosome précoce (EE) par endocytose au niveau de la membrane plasmique. Les vésicules intraluminales (ILV) sont formées par le bourgeonnement vers l'intérieur des membranes de l'endosome tardif (LE) et les miARN, ainsi que d'autres contenus, sont enveloppés à l'intérieur. Le LE se divise en deux populations, les corps multivésiculaires dégradatifs (dMVB) et les corps multivésiculaires sécréteurs (sMVB). Les dMVB sont guidés vers les lysosomes et sont dégradés et les sMVB sont fusionnés avec la membrane plasmique ce qui permet la secrétion des exosomes. Les exosomes dans l'espace extracellulaire sont absorbés par les cellules réceptrices par fusion ou endocytose, ce qui entraîne la libération du leur contenu. Après avoir été libérés des exosomes, les miARN sont recrutés dans le complexe RISC et se lient au 3'UTR de leurs ARNm cibles, manipulant ainsi divers processus biologiques des cellules réceptrices. Source :  : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008219300565

Les miARN ajoutés par l'épididyme ont une influence sur le début du développement embryonnaire. En absence de ces miARN, 49 et 213 gènes voient leur expression modifiée dans des embryons respectivement au stade 4 cellules et au stade morula. L'expression d'une majorité de ces gènes peut être rétablie à la normale si on injecte directement les miARN manquants extraits des exosomes épididymaires dans les embryons. Les chercheurs n'ont pas étudié de manière plus approfondie les conséquences des dérégulations génétiques en absence des miARN épididymaire (on sait juste qu'elles ne sont pas léthales et les embryons ont l'air "normaux" aux stades indiqués, en apparence en tout cas).

Deux miARN parmi les 27 qui sont acquis dans l'épididyme et identifiés dans cette étude, miR-883 et miR-34c, ont leur expression significativement altéré en cas de stress ou de régime alimentaire modifié. Ainsi, les miARN épididymaires participent très vraisemblablement aux mécanismes épigénétiques qui contrôlent la transmission de caractères acquis dans certaines circonstances à la descendance.