Pour PrépaBCSPST et PrépaAgreg
Thèmes : expression génétique, ARN, biotechnologie, thérapie génique
La séquence des ARNm peut être éditée par les cellules, c'est-à-dire que des bases azotées peuvent être modifiées ce qui va changer un codon et faire incorporer un acide aminé différent lors de la traduction que celui qui était codé dans le génome. Des additions ou des délétions de bases peuvent aussi avoir lieu. On connait des exemples chez les Mammifères (citons l'apolipoprotéine B produite dans le foie et dans les intestins qui est transcrite à partir d'un même gène mais il y a édition dans les intestins par changement d'un C en U ce qui donne un codon stop (UAA au lieu de CAA) et donc une forme plus courte de l'apolipoprotéine B dans les intestins).
Également les Céphalopodes semblent particulièrement actifs dans ce domaine.
Des chercheurs américains qui viennent de publier dans Science ont tiré parti des propriétés d'une endonucléase, Cas13b pour faire de l'édition d'ARN sur demande. Les endonucléases Cas sont déjà très populaires pour éditer de l'ADN à volonté (voir ici). Ici, Cas13b est capable de se fixer sur de l'ARN et les chercheurs l'ont fusionné avec le domaine de désamination de l'adénosine de ADAR2. Ainsi, Cas13b reconnaît un ARN guide complémentaire d'une séquence spécifique et guide à son tour l'enzyme d'édition de l'ARN sur le bon site. ADAR2 désamine une adénosine produisant une inosine. L'inosine est ensuite reconnue comme une guanosine par la machinerie de traduction et donc cela revient à introduire une mutation ponctuelle A => G.
ADAR2 a une préférence pour éditer les A qui se trouvent dans un ARN double brin en face d'un C (ce qui n'est pas un appariement habituel) et donc l'ARN guide qui s'hybride avec l'ARN à éditer possède un C en face du A qu'il s'agit de modifier. En revanche, le reste de sa séquence répond bien aux complémentarités Watson-Crick ce qui assure une spécificité de la modification.
Le système s’appelle REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement). Il a un intérêt fondamental pour étudier l'édition des ARNm ou pour des expériences de perte-de-fonction ou de modifications ponctuelles de protéines et de leurs effets. En outre, la technique d'édition de l'ADN par CRISPR/Cas9 ne marche pas bien dans les cellules post-mitotiques (qui ne prolifèrent plus tels que les neurones). Or la technique REPAIR marche très bien dans ces cellules.
REPAIR permettrait aussi d'éditer des ARN mutés liés à des maladies génétiques sans avoir à toucher à l'ADN et causer d'éventuels effets mutagènes qui auraient des conséquences définitives. Et on pourrait même faire des traitements temporaires (par exemple modifier un site de phosphorylation d'une protéine pour diminuer une inflammation pathologique jusqu'à guérison et ensuite revenir à la production d'une protéine normale).
Article scientifique
Thèmes : expression génétique, ARN, biotechnologie, thérapie génique
La séquence des ARNm peut être éditée par les cellules, c'est-à-dire que des bases azotées peuvent être modifiées ce qui va changer un codon et faire incorporer un acide aminé différent lors de la traduction que celui qui était codé dans le génome. Des additions ou des délétions de bases peuvent aussi avoir lieu. On connait des exemples chez les Mammifères (citons l'apolipoprotéine B produite dans le foie et dans les intestins qui est transcrite à partir d'un même gène mais il y a édition dans les intestins par changement d'un C en U ce qui donne un codon stop (UAA au lieu de CAA) et donc une forme plus courte de l'apolipoprotéine B dans les intestins).
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| Exemple d'édition d'un ARNm chez l'homme. Source : http://www.biology-pages.info/R/RNA_Editing.html |
Également les Céphalopodes semblent particulièrement actifs dans ce domaine.
Des chercheurs américains qui viennent de publier dans Science ont tiré parti des propriétés d'une endonucléase, Cas13b pour faire de l'édition d'ARN sur demande. Les endonucléases Cas sont déjà très populaires pour éditer de l'ADN à volonté (voir ici). Ici, Cas13b est capable de se fixer sur de l'ARN et les chercheurs l'ont fusionné avec le domaine de désamination de l'adénosine de ADAR2. Ainsi, Cas13b reconnaît un ARN guide complémentaire d'une séquence spécifique et guide à son tour l'enzyme d'édition de l'ARN sur le bon site. ADAR2 désamine une adénosine produisant une inosine. L'inosine est ensuite reconnue comme une guanosine par la machinerie de traduction et donc cela revient à introduire une mutation ponctuelle A => G.
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| Source : http://science.sciencemag.org/content/358/6366/1019.full |
ADAR2 a une préférence pour éditer les A qui se trouvent dans un ARN double brin en face d'un C (ce qui n'est pas un appariement habituel) et donc l'ARN guide qui s'hybride avec l'ARN à éditer possède un C en face du A qu'il s'agit de modifier. En revanche, le reste de sa séquence répond bien aux complémentarités Watson-Crick ce qui assure une spécificité de la modification.
Le système s’appelle REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement). Il a un intérêt fondamental pour étudier l'édition des ARNm ou pour des expériences de perte-de-fonction ou de modifications ponctuelles de protéines et de leurs effets. En outre, la technique d'édition de l'ADN par CRISPR/Cas9 ne marche pas bien dans les cellules post-mitotiques (qui ne prolifèrent plus tels que les neurones). Or la technique REPAIR marche très bien dans ces cellules.
REPAIR permettrait aussi d'éditer des ARN mutés liés à des maladies génétiques sans avoir à toucher à l'ADN et causer d'éventuels effets mutagènes qui auraient des conséquences définitives. Et on pourrait même faire des traitements temporaires (par exemple modifier un site de phosphorylation d'une protéine pour diminuer une inflammation pathologique jusqu'à guérison et ensuite revenir à la production d'une protéine normale).
Article scientifique
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