mercredi 17 juillet 2013

Diminuer l'expression des gènes sur le troisième chromosome 21

Pour CAPES et Agreg
Thèmes : mutation, expression génétique, thérapie génique et cellulaire


Source de l'image : http://fait21.free.fr/LATRISOMIE/la%20trisomie.htm

La trisomie 21 (ou syndrome de Down) est une des grandes mutations classiques que vous devez connaître. C'est une des maladies génétiques les plus communes avec 1 naissance sur 800 (avec de fortes variations autour de cette moyenne selon l'âge de la mère; fréquence de 1% pour les mères à 40 ans). Les symptômes autant physiques que psychiques se caractérisent notamment par une néoténie (voir http://en.wikipedia.org/wiki/Down_syndrome).
La trisomie 21 prend son origine en la présence de 3 chromosomes 21 soit indépendants, soit une portion de chromosome 21 surnuméraire attaché à un autre chromosome (translocation, souvent sur le chromosome 14).
Dans l'étude qui est parue dans Nature du 17 juillet 2013 (et qui est très bien résumée ici : http://passeurdesciences.blog.lemonde.fr/2013/07/17/in-vitro-des-chercheurs-reduisent-la-trisomie-21-au-silence/) les chercheurs tentent de soigner les symptômes du premier type de trisomie, celui avec 3 chromosomes 21 indépendants. Ils ont eu l'idée d'utiliser un mécanisme naturel d'inhibition de l'expression génétique chez les femelles de Mammifères. En effet l'un des deux chromosomes X est mis dans un état hyper-condensé et hyper-méthylé (appelé corps de Barr) grâce à l'action d'un ARN non traduit Xist et reste en grande partie silencieux pour l'expression génétique. Cet effet a lieu tôt dans le développement embryonnaire au hasard sur l'un ou l'autre des chromosomes X aboutissant à un chimérisme génétique (car l'un des chromosomes X vient du père, l'autre de la mère et sont donc différents; selon les territoires cellulaires, soit l'un ou l'autre s'exprime).
Les chercheurs ont crée des cellules souches in vitro à partir de cellules de patients trisomiques (selon la technique des iPSC (induced pluripotent stem cells). Ensuite par génie génétique ils ont introduit le gène Xist sur l'un des chromosomes 21. Quelques jours plus tard Xist est exprimé et provoque l'hypercondensation et l'hyperméthylation du chromosome 21 à partir duquel il est exprimé, comme pour un chromosome X. On constate alors que l'expression globale dans les cellules des gènes causant le syndrome de Down est diminuée. Certaines anomalies observées chez les cellules souches trisomiques lors de leur différenciation en neurones sont diminuées dans les cellules traitées.
Il s'agit d'un outil important pour comprendre les mécanismes de la maladie (permettant une approche "perte-de-fonction" globale de d'un chromosome entier ici). Côté thérapeutique, le chemin est encore long car il est évidemment illusoire d'espérer remplacer toutes les cellules d'un patient, sauf si on agit très tôt au cours du développement embryonnaire ce qui apparait complexe. On peut imaginer une approche plus limitée avec l'ajout de quelques cellules saines dans des tissus-clés qui pourraient limiter les symptômes. Signalons qu'il s'agirait de thérapie chromosomique et pas seulement de thérapie génétique. On change d'échelle !

Article original : Jiang et al. Translating dosage compensation to trisomy 21 Nature doi:10.1038/nature12394 (17 juillet 2013)



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