mardi 5 novembre 2013

Des ARN anti-viraux présents aussi chez les Mammifères

Pour CAPES et Agreg
Thèmes : immunité anti-virale, ARN, expression génétique



Les petits ARN interférents (siRNA) sont de courts ARN double brin de 21 à 23 paires de nucléotides capables d'inhiber la traduction des ARNm qui ont la séquence correspondante (soit bloquage de la traduction, soit destruction des ARNm). Ces siRNA peuvent être produits à partir des ARN double brins des virus par la ribonucléase Dicer et ainsi constituent une défense anti-virus qui va empêcher la production de protéines virales. On savait que ces mécanismes fonctionnent chez les plantes, chez la drosophile et le nématode Caenorhabditis elegans. Deux articles publiés dans Science en Octobre 2013 tendent à démontrer que ces mécanismes existent aussi dans des cellules de Mammifères et sont efficaces contre les virus.
Les chercheurs ont infecté des cellules embryonnaires souches (ES) de souris avec le virus de l'encéphalomyocardite qui produit des ARN double brins au cours de son cycle. Le séquençage à haut débit des ARN des cellules a alors montré l'apparition en abondance de fragments d'ARN de 21 à 23 nucléotides avec des séquences provenant du virus. Ces ARN n'ont pas été détectés dans des cellules ES où les deux allèles codant Dicer ont été inactivés (KO Dicer -/-), suggérant fortement qu'il s'agit de siRNA produits grâce à Dicer. Ces ARN étaient aussi capables de se lier à une protéine de la famille Argonaute (Ago) qui est connue pour interagir avec les siRNA dans les autres phylums jusqu'alors étudiés. Les protéines Argonaute se trouvent dans le complexe RISC (pour RNA-Induced Silencing Complex) et participent au clivage des ARNm cibles. L'utilisation de cellules ES sans protéines Argonautes (des cellules multiples KO pour les 4 gènes codant des protéines Argonaute) a montré que ces cellules étaient plus infectés par le virus que les cellules sauvages, montrant l'efficacité de la protection anti-virale. 
De manière étonnante, la production de siRNA a fortement diminué lorsqu'on a permis aux cellules ES de se différencier, suggérant que seuls certains types cellulaires pourraient utiliser ce type de défense.  
Même si les résultats semblent solides, il faut faire attention aux interprétations car Dicer et le complexe RISC avec Argonaute sont aussi impliqués dans la production et la fonction des miRNA (pour microRNA) qui sont synthétisés à partir du génome de la cellule elle-même et qui pourraient avoir un rôle dans la défense anti-virale qui viendraient interférer (ha, ha...) avec les interprétations pro-siRNA. D'autres équipes avaient préalablement cherché ces siRNA anti-viraux sans les trouver.

Signalons que les siRNA sont de toute manière et depuis une douzaine d'années massivement utilisés dans les laboratoires comme moyen de diminuer la production d'une protéine particulière, notamment dans les cellules de Mammifères. Il aurait de plus été étonnant qu'un mécanisme de défense anti-viral présent et chez les plantes et chez divers Invertébrés ait complètement disparu chez les Mammifères qui gardent ainsi des mécanismes de défense très anciens en plus de leurs innovations immunitaires.

Articles originaux :
  1. Maillard, P. V. et al. Antiviral RNA interference in mammalian cells. Science 342, 235238 (2013)
  2. Li, Y. et al. RNA interference functions as an antiviral immunity mechanism in mammals. Science 342, 231234 (2013)

 

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